Jag skrev häromdagen en artikel om IGF (och fasta) som var tänkt som en övergripande sammanfattning av kunskapsläget. Idag tänkte jag gå in lite djupare på området och diskutera rollen som kolhydrater och insulin har för IGF-nivåer i blodet och tala lite mer om bindningsprotein för IGF och deras inverkan på vår hälsa och för risken att utveckla sjukdom.
IGF och bindningsprotein:
I kroppen är den absolut största delen av mängden IGF bundet till olika bindningsprotein (IGFBP-1, IGFBP-2 osv upp till IGFBP-6) och dessa bindningsprotein transkriberas från respektive olika gener i DNA. IGFBP-3 är det bindningsprotein som det finns mest av och som IGF binder i särklass mest till. IGF och dess bindningsprotein återfinns överallt i kroppen i en mängd olika kroppsvätskor, alltifrån blodbanan till cerebrospinal vätska (hjärnvätska), lymfan, urin, bröstmjölk osv (1).
Funktioner hos IGF-bindningsproteinerna:
1) Modulera IGF.
IGFBP binder som sagt IGF till sig och minskar således mängden fritt IGF i kroppen som kan binda till cellreceptorer och påverka oss biologiskt.
2) Bindning av IGF till extracellulär vävnad som t ex skelett, leder etc för att stimulera tillväxt.
3) Utöva egna specifika effekter på cellreceptorer etc vid sidan om IGF:s verkan.
Jag tänkte nedan tala lite mer om två bindningsprotein som förefaller vara av särskilt intresse för hälsa och sjukdom; IGFBP-1 och IGFBP-3.
IGFBP-1:
IGFBP-1 är det enda bindningsproteinet som direkt regleras av insulinnivåer och högre nivåer av insulin minskar produktionen av IGFBP-1 i levern, vilket leder till högre nivåer av fritt IGF-1 (1). Låga nivåer av cirkulerande IGFBP-1 är associerat till ökad risk för högt blodtryck och hjärt-kärlsjukdom hos typ 2 diabetiker (2, 3) och höga nivåer är på samma sätt kopplade till mindre risk för hjärt-kärlsjukdom hos äldre människor (4). En högre mängd IGFBP-1 korrelerar också med bättre insulinkänslighet och mindre fettinlagring i levern (5).
IGFBP-1 är också involverat i kvinnlig reproduktion och reglerar tillsammans med en mängd andra faktorer menstruationscykel, ägglossning, fostertillväxt med mera. Vidare är IGFBP-1 även implikerat i PCOS (6) och höga insulinnivåer och insulinresistens är med all sannolikhet högst inblandat i den hyperandrogenism (höga nivåer av manligt könshormon) som ses hos kvinnor med PCOS (7, 8) .
Dessa förändringar i nivåer av IGFBP-1 sker snabbt med matintag och alltså som en effekt av insulinpåverkan. Efter en natts fasta har man 3-4 gånger så mycket IGFBP-1 i blodet och nivåerna ökar också vid en längre tids kalorirestriktion. Efter en måltid minskar nivåerna direkt (1).
IGFBP-3:
IGFBP-3 är alltså det bindningsprotein som återfinns i störst mängd i blodet och binder ungefär 75% av allt IGF-1 (1). Det är också högst implikerat i utvecklandet av en mängd olika sjukdomar. Epidemiologiska studier visar att lägre IGFBP-3 (och högre IGF-1) ger ökad statistisk risk för olika cancerformer, däribland prostata- , bröst- , lung- , och ändtarmscancer (13). Studier på möss och experimentella modeller av prostatacancer har också visat att IGFBP-3 förefaller verka inhiberande för tillväxt av cancerceller och kan stimulera apoptos (programmerad celldöd) av sagda celler (12). Med andra ord att cancercellerna självdör.
Mer IGFBP-3 innebär alltså en sänkning av fritt IGF-1 i blodet och vice versa och det förefaller ha viktiga implikationer för vår hälsa.
Viktnedgång, kalorirestriktion under lång tid eller VLCD (very low-calorie diet=lågkaloridieter) tycks inte påverka mängden IGFBP-3 i blodet (1). Konditionsträning däremot, både kontinuerlig och i intervallform, ökar mängden IGFBP-3 i blodet (9), medan styrketräning istället sänker mängden IGFBP-3, både akut (10) och efter en längre tids träning enligt ett träningsschema (11). Det har möjligtvis med muskulär adaption att göra eftersom IGF-1 är starkt implikerat i hypertrofi av skelettmuskulatur. Förändrade nivåer av GH spelar sannolikt också in för både styrketräning och konditionsträning då det påverkar IGF-proteinerna (14).
Insulin och kolhydrater:
Man har i studier på möss som fått äta ~8-15% av kalorierna från kolhydrater (och kring ~60% av kalorierna från protein = högproteinkost), sett att tumörers tillväxttakt saktas ner (15) jämfört med möss som fått äta mer kolhydrater. Mössen som åt enligt en mer ”västerländsk” kosthållning (~55% kolhydrater och mindre protein men lika mycket fett) levde avsevärt kortare tid och fick mer cancer:
”…Moreover, whereas only 1 mouse on the Western diet achieved a normal life span, due to cancer-associated deaths, more than 50% of the mice on the low CHO diet reached or exceeded the normal life span. Taken together, our findings offer a compelling preclinical illustration of the ability of a low CHO diet in not only restricting weight gain but also cancer development and progression.”
– Leung, K et al. 2011
I en annan studie på möss och prostatacancer där mössen fick äta en kost helt utan kolhydrater, 10% kolhydrater eller 20% kolhydrater, visade det sig att alla tre kostuppläggen var lika effektiva och lika många möss överlevde cancern i de olika grupperna (16). Studien gjordes för att utröna var gränsen gick för att få positiva effekter från lågkolhydratskost; d v s hur lite kolhydrater som skulle minska cancerdödlighet hos möss. Av förklarliga skäl är det omöjligt att forska kring det här direkt på människor, då det vore högst oetiskt att antingen ge människor cancer i forskningssyfte, eller att vid befintlig cancer experimentera med behandling som man inte vet förbättrar eller försämrar cancerutveckling.
Det finns några huvudsakliga anledningar till att kolhydrater och insulin är implikerade vid cancer (17):
1) Cancerceller lever i stort sett endast på glukos och kan inte metabolisera signifikanta mängder fett eller ketoner p g a mitokondriell dysfunktion. Korrelationsstudier visar också att kroniskt högt blodsocker, insulin och IGF-1 ökar risken för cancerutveckling och försämrar prognosen vid cancerdiagnos.
2) Insulin och en kost med en hög glykemisk belastning (kolhydrater), påverkar via IGF-1 och vidare anabol signalering tillväxt och celldelning och inhiberar apoptos hos cancerceller. Något jag skrev mer om här.
3) Studier på möss har indikerat att det kan finns tumör-inhiberande effekter hos ketonkroppar. Något som vidare forskning förhoppningsvis ger mer klarhet i.
Vidare är en ”överdriven” anabol IGF-1/insulin-signalering starkt implikerad i acne och det finns bevis för att sagda förhöjda anabola signalering i sin tur beror på en hög konsumtion av högglykemiska kolhydrater (vete, socker e t c) och mjölkprodukter, som både stimulerar utsöndring av insulin och IGF-1 (18). Något jag var mer inne på i min andra artikel om IGF.
Effekter av en kost med lite kolhydrater och mycket protein:
En intressant studie (19) undersökte hur en lågkolhydrat/högprotein-kost påverkade proteinomsättning i kroppen. Åtta deltagare fick äta på följande sätt:
Först…
* (Baseline): 2 dagar, en typisk västerländsk kost (60% kolhydrater, 30% fett, 10% protein).
Sedan…
* (Själva interventionen): 7 dagar, LC/HP; lite kolhydrater, mycket protein (5% kolhydrater, 60% fett, 35% protein).
Maten var uppdelad på tre måltider; frukost, lunch och middag och deltagarna var i kaloribalans och åt ~40 kcal/kg fettfri massa. Om vi ponerar att en person har 60 kg fettfri massa och således äter 2400 kcal/dag (60×40= energibalans kcal), består dennes kost av 210 g protein/dag, d v s närmare 3 gram protein / kg kroppsvikt.
Man utförde mätningar och tester på studiedeltagarna på morgonen (efter en nattfasta) före LC/HP-delen, efter två dagars LC/HP och efter sju dagars LC/HP.
Resultaten visar att insulinnivåerna som väntat sjönk. LC/HP ledde vidare till en fördubbling av proteinsyntesen i musklerna (FSR) efter sju dagars kostintervention och man såg också ökad proteolys (muskelnedbrytning) på helkroppsnivå.
En väldigt intressant sak var också att mängden totalt IGF-1 i blodet inte ändrades, men att andelen fritt IGF-1 sjönk med 30% efter sju dagar med lågkolhydrat/högprotein-kost. Dessutom fördubblades mängden IGF-1 mRNA i musklerna:
Kontentan: Fritt IGF-1 sänks i blodet, men höjs i skelettmuskulatur. GH påverkades för övrigt inte heller i studien.
Intressant nog sågs ingen signifikant skillnad gällande fosforyleringen (”aktiveringen”) av p70S6K, ett viktigt protein i den anabola signaleringskedjan och man har tidigare i studier även sett en ökad proteinsyntes utan höjningar av P70S6K eller eIF4E-BP, vilket tyder på att proteinsyntesen kan stimuleras via en alternativ signaleringsmekanism, sannolikt via påverkan på andra initiationsfaktorer för translation.
En lägre mängd systemiskt insulin ökar muskelnedbrytningen (och en ökad mängd inhiberar densamma), vilket är en sannolik förklaring till den ökade muskelnedbrytningen. En annan förklaring kan vara att att ett högre proteinintag resulterade i en ökning av både proteinsyntes och proteinnedbrytning. Man har i tidigare studier sett att proteinoxidationen och proteinnedbrytningen, men också proteinsyntesen, ökar med högre högre proteinintag (20, 21). D v s mer protein oxiderar vid högre proteinintag, men mer lagras också in i kroppen och mer bryts ner från kroppen. När man går från ett högre proteinintag till ett lägre, minskar både proteinsyntes, proteinnedbrytning och mindre protein oxiderar.
Sammantaget kan man tala om en ökad anabol ”drive” av mer protein, inte minst om man även inkluderar kolhydrater i kosten (som minskar muskelnedbrytning och har effekter på anabolism) och äter på ett kaloriöverskott.
Man har också tidigare sett att muskelspecifikt mRNA ökar vid högre intag av protein och aminosyror (19), vilket sannolikt kan förklara en ökad mängd mRNA i muskulatur i den här studien.
Studien visar dock inte om/eller vilket slags muskelprotein som bröts ner, utan mätte bara proteinnedbrytning på helkroppsnivå. En viktig sak att poängtera är också att mängden fettfri massa inte ökade hos studiedeltagarna, fast å andra sidan varade själva kostinterventionen bara i 7 dagar. Det kan tyda på att proteinnedbrytning och proteinsyntes matchade varandra något sånär.
Men eftersom man inte mätte proteinnedbrytning i muskulatur och förmodligen ändå inte kunnat uppmäta någon netto proteinuppbyggnad under en så kort tidsperiod, får vi inget bättre svar på hur anabol dieten var vad gäller muskeluppbyggnad.
Klart intressant är dock:
1) Minskat intag av kolhydrater (insulin), minskade mängden fritt IGF-1 i blodet efter sju dagar. Med tanke på allt jag skrivit i det här och mitt förra inlägg om IGF-1, är det sannolikt väldigt intressant i syfte att motverka sjukdom.
2) En ökad mängd protein ökade mängden IGF-1 mRNA i skelettmuskulatur istället. D v s essentiellt en ”förflyttning” av IGF-1 från blodet till musklerna. Muskelspecifikt IGF-1 verkar bara på tillväxt av muskulatur och är inte kopplat till ohälsa som IGF-1 i blodet är.
3) En ökad mängd protein ökade sannolikt både proteinsyntesen och proteinnedbrytningen. Hur nettoeffekten på anabolism och muskeltillväxt hade blivit under en längre tidsperiod vet vi inte, då studien var så kort och specifik nedbrytning av muskulatur inte uppmättes.
Det var allt för den här gången.
Referenser:
1) Rajaram, S et al. Insulin-Like Growth Factor-Binding Proteins in Serum and Other Biological Fluids: Regulation and Functions. http://edrv.endojournals.org/content/18/6/801.long
2) Gibson, J M et al. Reduced insulin-like growth factor binding protein-1 (IGFBP-1) levels correlate with increased cardiovascular risk in non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8636318
3) Heald, A H et al. Low circulating levels of insulin-like growth factor binding protein-1 (IGFBP-1) are closely associated with the presence of macrovascular disease and hypertension in type 2 diabetes. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12145180
4) Stolk, R P et al. Serum Total IGF-I, Free IGF-I, and IGFBP-1 Levels in an Elderly Population. http://atvb.ahajournals.org/content/18/2/277.full
5) Kotrononen, A et al. Insulin-Like Growth Factor Binding Protein 1 as a novel specific marker of hepatic insulin sensitivity. http://jcem.endojournals.org/content/93/12/4867.full.pdf
6) Fowler, D J. Insulin-like growth factor binding protein-1 (IGFBP-1): a multifunctional role in the human female reproductive tract. http://humupd.oxfordjournals.org/content/6/5/495.abstract
7) Chang R J. The reproductive phenotype in polycystic ovary syndrome. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17893687
8) Baptiste C G. Insulin and hyperandrogenism in women with polycystic ovary syndrome. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20036327
9) Copeland, J L. IGF-I and IGFBP-3 during continuous and interval exercise. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17990213. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17990213
10) Kosari H, et al. Time course responses of serum GH, insulin, IGF-1, IGFBP1, and IGFBP3 concentrations after heavy resistance exercise in trained and untrained men. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21983797
11) Borst, S E et al. Effects of resistance training on insulin-like growth factor-I and IGF binding proteins. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11283443
12) Cobb, L et al. IGFBP-3 is a Metastasis Suppression Gene in Prostate Cancer. http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2011/06/21/0008-5472.CAN-10-4513
13) Yu, H. Rohan, Thomas. Role of the Insulin-Like Growth Factor Family in Cancer Development and Progression. http://jnci.oxfordjournals.org/content/92/18/1472.full
14) Ghigo, E et al. Dose-response study of GH effects on circulating IGF-I and IGFBP-3 levels in healthy young men and women. http://ajpendo.physiology.org/content/276/6/E1009.full
15) Leung, K. A Low Carbohydrate, High Protein Diet Slows Tumor Growth and Prevents Cancer Initiation. http://cancerres.aacrjournals.org/content/71/13/4484.full
16) Masko E M et al. Low-carbohydrate diets and prostate cancer: how low is ”low enough”? http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20716631
17) Klement, R J. Kämmerer, U. Is there a role for carbohydrate restriction in the treatment and prevention of cancer? http://www.nutritionandmetabolism.com/content/8/1/75
18) Melnik, B C et al. Over-stimulation of insulin/IGF-1 signaling by Western diet may promote diseases of civilization: lessons learnt from Laron syndrome. http://www.nutritionandmetabolism.com/content/8/1/41
19) Schenk, S et al. Effects of Dietary Carbohydrate Restriction with High Protein Intake on Protein Metabolism and the Somatotropic Axis. http://jcem.endojournals.org/content/90/9/5175.abstract
20) Motil, K J et al. Whole-body leucine and lysine metabolism: response to dietary protein intake in young men. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6787930
21) Garlick, PJ et al. Influence of dietary protein intake on whole-body protein turnover in humans. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1773704
Träning och nutrition 